國衛院與中榮發現非肥胖型第二型糖尿病致病機轉

發炎性T淋巴細胞有潛力開發為生物偵測標記

        （數位網路報記者陳漢墀/18日台北報導）國家衛生研究院免疫醫學研究中心特聘研究員譚澤華主任團隊，與台中榮民總醫院許惠恒院長（中華民國糖尿病學會理事長、世界糖尿病聯盟（IDF）西太平洋區（Western Pacific Region）主席）率領之研究團隊聯手合作，結合基礎醫學及臨床醫療研究，成功揭示MAP4K4激酶缺失造成之「發炎性IL-6⁺IL-17⁺ T淋巴細胞」過度增加與活化，正是非肥胖型第二型糖尿病的致病關鍵。相關研究已發表於國際知名期刊《自然通訊》 (Nature Communications)及《Oncotarget》；不同以往研究著重肥胖才會誘發此症的觀念，研究發現其與免疫發炎反應有密切關連，為防治亞洲地區常見之非肥胖型第二型糖尿病的醫療策略帶來嶄新的醫療方向。

糖尿病十五年來長據國人十大死因前五名，極易引發多種可能致死併發症，包括心血管疾病及腎臟病變，國內罹患糖尿病人數，高達九成以上屬於第二型糖尿病。過去研究指出，肥胖為第二型糖尿病之主要致病因子，但是合作團隊由研究文獻發現，北美地區之第二型糖尿病患者中80%為肥胖者（身體質量指數BMI > 30），歐洲地區病患50%為肥胖者，亞洲地區病患僅20~30%為肥胖者（BMI > 27），顯示除了肥胖誘發糖尿病之外，東方人罹患第二型糖尿病之致病機制應與西方人有所不同。

譚澤華主任（台灣生技醫藥發展基金會TBF生技講座）率領莊懷佳助研究員，與台中榮民總醫院許惠恒院長、王俊興主治醫師、李奕德主治醫師聯手之合作團隊，經歷四年研究，於2014年首度證實缺乏MAP4K4激酶會造成發炎性T淋巴細胞過度活化，進而誘發第二型糖尿病。研究團隊解釋，免疫系統中具防禦功能的T淋巴細胞，若失去了調控它的MAP4K4激酶，將過度活化，同時會分泌大量發炎性細胞激素IL-6及IL-17，進而誘發胰島素作用細胞產生胰島素阻抗，導致血糖無法維持恆定，造成血糖持續上升、產生第二型糖尿病。

研究團隊以動物模型進行試驗，發現T細胞中剔除MAP4K4激酶之基因改造小鼠，在正常飲食飼養條件下，會自發產生第二型糖尿病。進一步研究發現，施予IL-6或IL-17阻斷性抗體於MAP4K4基因剔除小鼠，可以治癒此小鼠之第二型糖尿病。團隊推論，發炎性T淋巴細胞極可能為正常飲食下發生第二型糖尿病的根本原因。此發現於2014年發表於《自然通訊》 (Nature Communications)。

為進一步證實發炎性IL-6⁺IL-17⁺ T淋巴細胞在人體內誘發非肥胖型第二型糖尿病的關聯，且避免藥物對實驗結果之干擾，合作團隊接續以155名初診斷、尚未用藥之第二型糖尿病病患的臨床檢體進行轉譯醫學研究，並將病患BMI值與腰圍列入分析。研究發現，MAP4K4激酶表現量在第二型糖尿病病患的T淋巴細胞中的確大幅下降，且發炎性IL-6⁺IL-17⁺ T淋巴細胞在病患血液中大量增加，此二項數據越明顯，對應測得之病患血糖耐受測試的血糖值越高，然而卻與BMI值及腰圍無關。

此外，研究發現，在糖尿病患體內MAP4K4激酶缺少的原因是MAP4K4基因啟動區域的甲基化（methylation），造成DNA結構改變，無法有效產生MAP4K4激酶。MAP4K4基因甲基化的上升程度越高，對應所測得病患血糖耐受測試的血糖值也越高。特別的是，此相關性在體態正常（BMI < 23）的病患群中特別明顯。研究成果於2016年發表於《Oncotarget》新設的免疫學分項。

長年來第二型糖尿病之預防及醫療策略仍由西方研究主導，大多根據肥胖與高脂飲食誘發之研究結果發展醫療策略，迄今仍缺乏較適用於亞洲人非肥胖誘導之第二型糖尿病的衛生保健與醫療策略。現今世界各國皆致力於個人化精準醫療策略之開發，亞洲地區普遍之非肥胖型糖尿病實為亟待投入開發之新醫療領域。

本次台中榮民總醫院與國家衛生研究院合作之研究團隊展現突破性成果，將翻轉亞洲區第二型糖尿病醫療保健觀念。其研究指出之周邊血液中「發炎性IL-6⁺IL-17⁺ T淋巴細胞」的數量上升，以及「MAP4K4基因甲基化」增加，可望設計為早期篩檢或偵測非肥胖型第二型糖尿病之生物標記檢測套組。團隊建議我國衛生福利部及其他亞洲各國將偵測「發炎性T淋巴細胞」或「MAP4K4甲基化」加入健康評估之項目。此外，更可進一步開發抗發炎性細胞激素IL-17之阻斷性抗體，透過抑制免疫發炎反應，作為治療亞洲普遍之非肥胖型第二型糖尿病之精準醫療策略。